Monitoramento do horizonte tecnológico: Medicamentos em desenvolvimento para o tratamento da Hemofilia A / Monitoring the technological horizon: Drugs under development for the treatment of Hemophilia A

A DOENÇA: A hemofilia A (HA) é uma doença genética hemorrágica, com herança ligada ao cromossomo X. Uma vez que os homens apresentam apenas um cromossomo X e não há alelo homólogo correspondente no cromossomo Y, a hemofilia A acomete principalmente indivíduos do sexo masculino. Ela é caracterizada pela deficiência ou anormalidade da atividade coagulante do fator VIII. Os pacientes tendem a ter sangramento recorrente de gravidade variável, que ocorre espontânea ou pós-traumaticamente em qualquer órgão ou tecido. A gravidade dos episódios hemorrágicos varia de acordo com a atividade residual coagulante do fator VIII. A maioria envolve sangramento intra-articular e hemartrose, a qual, quando recorrente e tratada de forma inadequada, resulta em dano permanente à cartilagem articular. No Brasil, em 2019, havia 10.821 pessoas diagnosticadas com HA, sendo 98,5% do sexo masculino e 36,6% tendo seu quadro clínico classificado como grave. A prevalência da HA estimada é de, aproximadamente, um caso em cada 10.000 nascimentos do sexo masculino. Dentre as coagulopatias hereditárias no Brasil, a HA é a mais frequente, correspondendo à 38,7% do total (4). No país, entre 1999 e 2016, ocorreram 927 óbitos masculinos relacionados à hemofilia, sendo 45,1% como causa básica e 54,9% como causa associada ao óbito. A principal causa associada foi hemorragia intracraniana, seguida de doenças infecciosas e parasitárias, prevalecendo a doença pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e a hepatite viral. TRATAMENTO RECOMENDADO: No Brasil, as recomendações a respeito do tratamento da HA estão dispostas na segunda edição do manual de hemofilia, publicado pelo Ministério da Saúde em 2015. Também estão disponíveis o Protocolo de uso de Profilaxia Primária para Hemofilia Grave e o Protocolo de uso de indução de imunotolerância para pacientes com hemofilia A e inibidor. O tratamento da hemofilia inclui prevenção de sangramento e danos nas articulações e gerenciamento imediato de episódios hemorrágicos. O principal pilar é a reposição do fator de coagulação deficiente ­ no caso da HA, a reposição do fator VIII. A profilaxia com concentrados de fator de coagulação é referida como terapia de reposição regular, enquanto a terapia de reposição episódica ou terapia sob demanda caracteriza-se pela administração do fator apenas no momento de um sangramento. Diferentes terapias de coagulação estão disponíveis para o tratamento da hemofilia. Há os derivados de plasma humano (hemoderivados), os quais são submetidos a técnicas de diagnóstico, inativação viral e purificação; ou concentrados recombinantes, desenvolvidos por técnicas de biologia molecular. Dos recombinantes, há fatores de coagulação com meia-vida estendida, que aumentam a segurança hemostática na profilaxia e mantêm os níveis do fator mais elevados. Em eventos hemorrágicos, outros agentes são também recomendados, como o acetato de desmopressina e os antifribinolíticos (ácido tranexâmico e ácido épsilon-aminocaproico). ESTRATÉGIA DE BUSCA: Para identificar os medicamentos em pesquisa clínica para HA, foi consultado o sítio eletrônico ClinicalTrials.gov, em 07 de maio de 2021, empregando os termos "hemophilia" e "haemophilia". Foram considerados medicamentos que estão em fase 3 de pesquisa clínica, com a HA como alvo e sem registro para essa indicação terapêutica no Brasil. Para a pesquisa de resultados publicados dos ensaios clínicos, utilizaram-se os códigos de registro do ClinicalTrials.gov referentes aos estudos identificados na etapa anterior e os nomes de cada um dos medicamentos. Entre 13 e 20 de maio de 2020, foram feitas buscas nas bases de dados MEDLINE (via Pub Med), EMBASE e, também, o Google Acadêmico. De forma complementar, anais de congressos científicos, diretrizes clínicas internacionais e a base de dados CortellisTM foram consultados. Os estados regulatórios das terapias selecionadas foram consultados nos sítios eletrônicos da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), European Medicines Agency (EMA) e Food and Drug Administration (FDA). NOVAS TERAPIAS: terapias alternativas (sem reposição de fator) que inibem as vias anticoagulantes: Concizumabe. Fitusiran. Marstacimabe. Terapia gênica. Giroctocogene fitelparvovec. Fatores de coagulação VIII com meia-vida estendida. LIMITAÇÕES: A maioria dos estudos de fase 3 localizados nesse informe ainda está em andamento. Embora alguns deles já possuam resultados publicados, esses estão disponíveis apenas sob forma de resumo ou apresentações em eventos científicos. As conclusões sobre a eficácia e segurança das tecnologias ainda são prematuras. Pacientes com hemofilia têm qualidade de vida reduzida devido, principalmente, a dor e às limitações físicas, com repercussão potencial na educação, no emprego e nos relacionamentos interpessoais (56). Avanços em técnicas de biologia molecular e terapias gênicas vêm mudando o cenário dos tratamentos disponíveis para a hemofilia. As melhorias nos fatores de coagulação de reposição permitem, por exemplo, a redução da frequência da infusão e a melhora da atividade biológica. O desenvolvimento de terapias de reposição sem fator de coagulação começou recentemente a oferecer uma abordagem alternativa de tratamento para pacientes com hemofilia. A terapia gênica oferece o potencial de uma cura vitalícia, uma melhor qualidade de vida e liberdade de várias morbidades relacionadas, embora com efeitos de longo prazo ainda desconhecidos. Os dois anticorpos monoclonais (concizumabe e marstacimabe) e o iRNA (fitusiran) são terapias de administração subcutânea que inibem as vias anticoagulantes, reduzindo ou cessando a necessidade de reposição do fator de coagulação. Estudos de fase 2 e resultados preliminares de estudos de fase 3 vêm demonstrando uma redução da taxa de sangramento anual de pacientes com HA que fizeram uso dessas tecnologias. Em relação à terapia gênica, o valoctocogene roxaparvovec e o giroctocogene fitelparvovec estão em fase 3 de desenvolvimento, e demonstram resultados promissores. Dados de estudos de fase 3 publicados em resumos e apresentações de congresso mostram níveis de atividade de FVIII substanciais e sustentados, reduções em episódios de sangramento autorrelatados, reduções em infusões de reposição de FVIII e perfil de segurança bem tolerado após a terapia com valoctocogene roxaparvovec. Os fatores de coagulação VIII com meia-vida estendida permitem a conveniência da redução na frequência da infusão do fator. No entanto, em geral, essas reduções são modestas. Foi apresentado o efanesoctocog alfa que possui três a quatro vezes a meia-vida relacionada a outros fatores VIII, permitindo a sua administração uma vez por semana. Os dados publicados abordam, em geral, a farmacocinética do medicamento, não permitindo conclusões sobre a sua eficácia e segurança. As tecnologias abordadas nesse informe de MHT estão em estudos de fase 3. Em geral, os resultados publicados são dos estudos de fase 2 ou são resultados preliminares de estudos de fase 3, publicados como resumos de eventos científicos. Em relação aos registros sanitários em outros países, das terapias avaliadas, apenas o Valoctocogene roxaparvovec tem a autorização de comercialização solicitada no EMA. No FDA, a autorização foi solicitada, mas a agência pediu dados suplementares e a empresa ainda não submeteu o pedido novamente (58). Nenhuma outra terapia discutida nesse MHT está registrada no EMA ou no FDA até a data de consulta. O desenvolvimento de novos tratamentos para a HA vem permitindo o maior controle da doença e de seus impactos. Caso tenham o registro aprovado por agências regulatórias e solicitada a incorporação destas tecnologias, análises cuidadosas devem ser feitas quanto ao perfil de eficácia/efetividade comparativa e segurança, além do impacto econômico que poderiam gerar ao sistema de saúde.

Desmopressina oral para o tratamento de diabetes insípido central / Oral desmopressin for the treatment of central diabetes insipidus

A DOENÇA: O diabetes insípido é uma síndrome caracterizada pela incapacidade de concentração do filtrado urinário, com consequente desenvolvimento de urina hipotônica e aumento de volume urinário (1). Pode ocorrer por deficiência do hormônio antidiurético (ADH) [também conhecido como arginina vasopressina (AVP)] ou por resistência à sua ação nos túbulos renais. Quando há deficiência na síntese do ADH, o diabetes insípido é chamado central, neurohipofisário ou neurogênico (DIC); quando há resistência à sua ação nos túbulos renais, é dito renal ou nefrogênico. É uma doença rara que pode afetar todas as faixas etárias. A TECNOLOGIA: A desmopressina é um análogo sintético do ADH com maior tempo de ação, maior potência antidiurética e menor efeito pressórico quando comparado ao ADH. O tratamento do diabetes insípido com desmopressina tem embasamento em séries de casos. O primeiro relato de seu uso no tratamento de diabetes insípido central envolveu uma série de 10 pacientes com a condição. Nesse estudo, que utilizou como controles os dados históricos dos 10 pacientes no período em que usavam o ADH como tratamento, a desmopressina mostrou-se segura e apresentou vantagens em relação ao ADH, principalmente quanto ao número de aplicações do medicamento (6-10 doses/dia com ADH e 1-3 doses/dia com desmopressina) e aos efeitos adversos (comuns com ADH e não detectados com desmopressina). Pela inequívoca demonstração de tratar-se de um fármaco com perfil de segurança e efetividade favoráveis, a desmopressina no tratamento do diabetes insípido central foi amplamente adotada, não existindo ensaios clínicos randomizados comparando ADH e desmopressina no tratamento da condição. CONSIDERAÇÕES: Solicita-se a incorporação no PCDT de diabetes insípido da apresentação na forma comprimidos para o uso oral da desmopressina para propiciar mais uma opção de via de administração no tratamento dos pacientes com diabetes insípido. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 03/08/2017 deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação de desmopressina oral para diabetes insípido desde que o custo de tratamento não seja superior à desmopressina já disponível no SUS. DECISÃO: PORTARIA Nº 61, DE 19 DE DEZEMBRO DE 2017. Torna pública a decisão de incorporar a desmopressina oral para Diabetes Insípido, mediante negociação de preço, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS.